“绘”解读，“真”报告 | 读完后秒懂脑胶质瘤基因检测报告
脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10 万，5 年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。
Ⅰ级肿瘤往往与长期的生存期有关，如毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma）；Ⅱ级肿瘤的生长相对缓慢，如星形细胞瘤（astrocytoma）；Ⅲ级肿瘤是恶性的，因为它们积极地繁殖侵袭周围组织的异常细胞。如间变型星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma）；Ⅳ级肿瘤是恶性程度最高且最具侵袭性的脑肿瘤，胶质母细胞瘤（glioblastomas）是最常见的4级脑肿瘤。
具体详细的WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（2016版）如下：
图：WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（2016版）
可以看到脑胶质瘤的分类相对是比较复杂的，这可能跟神经系统的复杂性有一定的关系。对上述WHO分类做一个归纳说明，中枢神经系统肿瘤（脑胶质瘤）总共分为4大类，共包含36种脑胶质瘤，其中弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤20种，其他星形细胞肿瘤5种，室管膜肿瘤8种，其他脑胶质瘤3种；且从上述分类中也可以看出，分子诊断结果（IDH、1p/19q联合缺失等）已经被纳入到分类标准系统中，作为脑胶质瘤的分型的核心依据。脑胶质瘤中一半以上（＞50%）为恶性度最高的胶质母细胞瘤(glioblastoma muhiforme，GBM)。
目前脑胶质瘤的主要治疗方法是外科手术治疗；放疗在胶质瘤的治疗中也有重要作用，能够增加治愈率和延长无疾病进展生存期；化疗药物也是必不可少的抑制肿瘤生长，提高患者生存期的治疗方法；当然还有基因治疗、电场疗法等等新兴的治疗方式，来进一步的延长患者的生存周期。正确治疗及用药就需要更全面的诊断评估。
小编在这里也总结了常规使用的化疗药物及说明情况供大家参考：
常用化疗药物 | 药物说明 |
替莫唑胺（TMZ） | 胶质瘤化疗的一线药物，是甲基化药物，亦被认为是二代烷化剂。 |
洛莫司汀（CCNU，lomustine），卡莫司汀（BCNU），尼莫司汀（ACNU） | 亚硝脲类药物，在ＴＭＺ 作为一线标准化疗方案之前，亚硝基脲类单药或联合方案如PCV方案常用于高级别胶质瘤的一线化疗。 |
丙卡巴肼（PCBZ，procarbazine） | 口服烷化剂，可进行单药化疗，但多为联合化疗PCV（PCBZ ＋ CCNU ＋VCR）的组成部分。 |
长春新碱（VCR，vincristine），长春碱（VLB） | 植物类药物，常用于联合化疗，是PCV化疗方案的药物之一。该类药物有一定的外周神经毒性。 |
替尼泊苷（VM-26），依托泊苷（VP-16） | 鬼臼毒类化疗药，多作为联合化疗的一部分。 |
伊立替康（CPT-11） | 喜树碱类药物，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞增殖。 |
顺铂（PDD）及卡铂（CBP） | 铂类抗肿瘤药物，有较强的广谱抗癌作用，为治疗多种实体瘤的一线用药及二线用药（如针对复发胶质瘤）。 |
贝伐珠单抗（Bevacizumab） | 以VEGF为靶标的分子靶向药物，在复发胶质母细胞瘤及复发间变胶质瘤治疗中已被美国食品与药品监督局（FDA）批准，并被美国国家综合肿瘤网（NCCN）指南推荐。 |
这里只列举了常见的药物，在实际药物的使用方案上，会根据不同的病人情况进行单独、联合用药或者结合其他治疗方法同时进行治疗，以期达到更好的治疗效果。这个时候治疗前，或者治疗中，制定治疗方案就显得尤为重要。
对于胶质瘤的诊断仍然是基于影像诊断的基础上通过手术 / 活检手段取得组织标本，最终通过病理确诊。以往胶质瘤的病理诊断主要依赖肿瘤的形态学特征实现。但是目前已经有足够的证据表明，组织形态学特征相同的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景和差异极大的预后差异，临床上经常会碰到相同病理诊断结果的不同患者采取相同治疗方案后，临床预后结果却完全不同的情况，比如对于低级别胶质瘤患者来说，临床工作中绝大多数患者都可以获得长期生存，但是也会发现有部分手术切除程度理想的患者短时间内复发，总体预后极差。
随着基因诊断技术的发展，脑胶质瘤的分子生物学标记物越来越多，脑胶质瘤分子分型评定已经成为现代神经肿瘤病理诊断的基本项目之一，并在临床中普及。2016 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》中将分子分型作为神经肿瘤分型的核心依据，并结合形态病理学分型进行综合分型，以提高诊断准确性，更好地判断患者预后，为指导精准治疗提供重要参考。（引用自丁香园：姜炜教授--基因诊断是脑胶质瘤精准医疗的前提）
根据NCCN指南推荐，中枢神经系统肿瘤（脑胶质瘤）推荐病人进行如下肿瘤分子标志物检测，以确定疗效更佳的治疗方案：
图：NCCN指南推荐进行IDH、1p19q、TERT、BRAF、MGMT等分子标志物检测
图：NCCN指南中分子标志物预测预后说明
指南中描述的检测分子标志物，小编进行了梳理和汇总，陈列如下，给各位做参考（如有遗漏的地方还请指正）：
检测项目 | 检测方法 | 临床意义 |
IDH1突变 | 焦磷酸测序 | |
IDH2突变 | 焦磷酸测序 | |
1p/19q缺失 | FISH & PCR | |
MGMT甲基化 | HRM-PCR& 焦磷酸测序 | |
BRAF融合/突变 | PCR& 焦磷酸测序 | |
TERT突变 | 焦磷酸测序& PCR | |
ATRX突变 | 焦磷酸测序 |
IDH基因突变
可以用于鉴别少突星型胶质细胞瘤，而且IDH1/IDH2 突变，间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤（GBM）预后很好。根据文献研究对少突胶质细胞肿瘤患者使用PCV化疗方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱），联合放疗进行治疗，会有明显的获益，研究结果于2104年发表在J Clin Oncol（IF 32.956）杂志上[4]。在接受PCV+ 放疗方案后，IDH突变患者组拥有更长的总生存期（OS）9.4年，单纯放疗方案患者总生存期（OS）5.7年；而IDH野生型患者组，接受PCV+ 放疗方案后，中位生存期为1.3年，单纯放疗方案患者中位生存期为1.8年。
图：IDH基因突变患者总生存期与IDH野生型患者比较
少突胶质细胞瘤的诊断性分子标志物，可以帮助区分混合性少突星形细胞瘤更倾向于少突还是星形；1p/19q 缺失的患者烷基化剂/放疗的疗效较好。用替莫唑胺或单纯放疗治疗1p/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤的患者均会延长无进展生存期。根据文献研究使用替莫唑胺（TMZ）对低分化脑胶质瘤患者进行治疗，并进行染色体杂合缺失检测，发现出现1p/19q联合缺失的患者，在治疗过程中的无进展生存期PFS和总生存期OS都会显著的增加。研究结果于2007年发表在Neurology（IF 8.05）杂志上[5]。
图：出现1p/19q低分化脑胶质瘤患者对替莫唑胺（TMZ）的治疗获益时间更长
对于年龄>70岁的老年患者，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；MGMT 甲基化患者，替莫唑胺疗效好。根据文献研究，对206例胶质母细胞瘤患者进行替莫唑胺（TMZ）联合放疗进行治疗（部分患者只使用放疗），并对病人进行甲基化特异性PCR进行MGMT启动子甲基化状态评估。统计发现携带有MGMT启动子甲基化的患者中位总生存期是21.7个月，而没有携带MGMT启动子甲基化患者中位生存期是15.3个月。研究结果于2005年发表在新英格兰医学杂志（N Engl J Med， IF 70.67）上[6]。
图：携带有MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者拥有更长总生存期
BRAF融合/突变
检测有KIAAl549-BRAF融合脑胶质瘤患者，高度提示为毛细胞型星形细胞瘤；多形性黄色瘤型星形细胞瘤中约有60％～70％发生BRAF_V600 突变。且携带有Val600Glu（V600E）突变的患者，可从维莫非尼治疗方案中获益。根据文献研究，对24例脑胶质瘤BRAF V600e突变阳性检出患者，进行BRAF V600e抑制剂，维莫非尼（vemurafenib）进行每天两次960mg剂量治疗，直到病情进展；统计结果发现多形性黄色瘤型星形细胞瘤，无进展生存期有略微的获益（5.7 VS 5.5个月），总生存期有明显的获益，到42个月还未到达统计终点。研究结果发表于2018年J Clin Oncol（IF32.956）杂志上[7]。
图：V600E检出患者中多形性黄色瘤型星形细胞瘤患者有显著获益
突变主要集中在启动子区的C228T和C250T两个位点，总突变率在50%左右。一般用于预后的评估，只携带TERT 突变的III-IV 级胶质瘤患者多为原发性胶母细胞瘤（GBM），且预后不良。根据文献研究，对337例经手术治疗后II/III级脑胶质瘤患者进行总生存时间统计，并检测IDH基因及TERT基因启动子区域突变作为研究的生物标记物，结果显示只含有TERT基因突变的患者中位总生存期OS为27.7个月，只含有IDH突变的患者中位总生存期OS为85.7个月，同时还有两个基因突变的患者有最好的预后，中位总生存期OS为95个月。研究结果于2016年发表在Neuro-Oncology（10.091）杂志上[8]。
图：只含有TERT基因突变患者总生存期OS最差
主要发生在星形胶质瘤、少突星形胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤（GBM）中。同时存在IDH突变和ATRX突变可作为诊断星形胶质瘤的重要特征。ATRX突变和IDH突变总是同时发生，所以一般建议只检测IDH突变即可。根据文献研究，使用测序及IHC方法，对104位脑胶质瘤患者进行了基因变异及表达情况进行检测，其中发现51例ATRX变异的患者，有47例都有IDH1/IDH2的变异检出，具体结果于2012年发表在Acta Neuropathol（18.174）杂志上[9]。
图：ATRX基因变异在不同分级的脑胶质瘤中与IDH基因变异一致性都很高
到这里小编敲一下小黑板，到底怎么秒读懂脑胶质瘤的基因检测报告呢？
以我司绘真医学的一例脑胶质瘤6项基因检测报告为例：
图：患者基本信息
图：患者基因检测结果
通过检测报告我们可以看到，患者比较年轻，且属于低级别脑胶质瘤，有IDH1基因的R132突变，无1p/19q缺失检出，MGMT基因甲基化检出，通过回顾上文中四种脑胶质瘤分类，及基因分子标志物辅助诊断信息，可以判断出患者属于弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤，大概率为星型细胞胶质瘤，对替莫唑胺（TMZ）敏感，且预后会比较好。
上面就是综合文章里面的所有信息秒得到的报告解读结果，所以想要做到秒读懂报告是可以实现的，仔细研读一下小编前面文章中内容，就可以做到啦。
最后小编还想再补充一下，假如我们遇到所有的检测项目都是阴性怎么办呢？
脑胶质瘤的基因检测报告，阴性检出情况也是有一定概率的，遇到阴性检出的情况患者也不用太紧张，一般脑胶质瘤的存活时间是比较长的，遇到阴性检出的患者一般提示：在预后上不如IDH突变阳性检出的患者，对替莫唑胺的敏感性也会降低，但是对于经典化疗方案，及放疗方案都是适用的，只是疗效上会相对没有阳性检出患者好。
针对这部分阴性检出患者还可以进行肿瘤电场治疗（Optune®），这种疗法对脑胶质瘤的患者疗效是比较好的，在2015年10月5号FDA批准Novocure, Inc.公司电场治疗产品Optune®（爱普盾）用于肿瘤的治疗，2020年的5月11号也已经批准了诺沃库勒有限公司NovoCure Ltd.公司在华售卖，适用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗，也给国内的脑胶质瘤患者带来了福音。
对于脑胶质瘤的治疗，进行更全面的分子标志物的检测评估，不仅可以制定更完善的治疗方案，也可以针对不同的肿瘤类型进行更好的预后评估，帮助医生和患者对脑胶质瘤进行更好的治疗管理。我司绘真医学脑胶质瘤基因检测套餐，涵盖了上述列举的重要的分子标志物的全面检测，还可以根据医生及患者不同的需求，提供更多更全面的分子标志物的探索，以帮助患者和医生去得到更好的获益。
参考文献：
Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A,Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. (2016). The 2016 World HealthOrganization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary.Acta Neuropathologica 2106, 31 (6): 803–20.
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